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带你解读TRICE连络

撰文 |是橘不是桔

针对RAS/BRAF野生型、运转不行切除的结直肠癌肝调动（CRLM）患者，有连络标明，三药化疗伙同西妥昔单抗的滚动治疗决议能取得较高的缓解率。然则，西妥昔单抗伙同三药化疗决议是否显耀优于伙同两药化疗决议，尚无明笃定论。

在最新发布的2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南》中，在运转不行切除调动性肠癌的治疗（潜在可切除）决议章节，关于“妥当浓烈治疗（RAS和BRAF均野生型）”的患者，III级推选中删除了“FOLFOXIRI+西妥昔单抗”的推选。这一纠正主要基于中山大学肿瘤防治中心徐瑞华种植团队开展的TRICE连络的最新后果，该连络近日在线发表于PLOS MEDICINE杂志。本文特此整理连络要道本体，供君参考。

图1 连络封面截 图

争议！三药好仍是两药好？疗效争论亟待处理

教悔数据标明，约莫20%的CRC患者在被会诊时伴有肝调动，跟着疾病的进展，这一比例升至约50%傍边[1，2]。计划到肝调动切除手术具有养息后劲，5年和10年总生涯（OS）率永诀高达33%和23%。但是临床中，约75%至80%的CRLM患者发轫被觉得不适抓术切除，不竭需要先秉承全身化疗[3，4]。据报谈，在调动性CRC（mCRC）患者中，对起初不适抓术切除的肝脏病变进行射频消融（RFA）或透澈切除，其5年OS率高达58%，与原发性可切除调动患者额外[5]。因此，研发更有用的化疗决议并制定战略以加多肝调动切除手术的适合症关于患者至关遑急。

Folprecht[6]等东谈主此前在一系列归来性和前瞻性连络中发现，仅存在肝调动的CRC患者的客不雅缓解率（ORR）与切除率之间存在显耀有关性。此外，多项连络标明，在不适抓术切除的mCRC患者中，一线FOLFOXIRI[氟尿嘧啶（5⁃FU）/亚叶酸钙（LV）、奥沙利铂和伊立替康）]决议不管是否伙同贝伐珠单抗，其ORR、完竣切除肿瘤率（R0切除率）和中位OS均优于FOLFIRI（伊立替康+5⁃FU/LV）或FOLFOX决议（奥沙利铂+5⁃FU/LV）[7-9]。CAIRO 5连络进一步指出，在起初不适抓术切除的CRLM和/或RAS/BRAF V600E突变的原发性右半CRC患者中，与FOLFOXIRI或FOLFIRI伙同贝伐珠单抗比较，FOLFOXIRI伙同贝伐珠单抗在无进展生涯期（PFS）、ORR和R0/显微镜下残留（R1）切除率方面能带来稀奇获益[10，11]。

尽管抗（anti-EGFR）单克隆抗体伙同FOLFOX化疗决议已被阐发为治疗RAS/BRAF野生型mCRC的一线治疗决议，但几项II期试考证实了强化FOLFOXIRI三药决议伙同抗EGFR遏制剂的显耀疗效[12-14]。然则，关于起初不适抓术切除的CRLM患者，三药化疗决议是否能进一步提升ORR和切除率仍存在不笃定性。因此，徐瑞华种植团队对此进行了进一步探索，旨在明确在既往未经治疗、运转不行切除的RAS/BRAF野生型CRLM患者中，西妥昔单抗伙同FOLFOXIRI决议较西妥昔单抗伙同FOLFOX决议进行滚动治疗是否能进一步提升疗效。

疗效结局揭示！双药及三药决议谁能更胜一筹？

■随即分组，探究三药与两药化疗伙同抗EGFR单抗疗效互异

TRICE连络是一项前瞻性、绽放标签的多中心随即对照连络皇冠足球，共纳入了146例起初不适抓术切除的RAS/BRAF野生型CRLM患者。这些患者被随即分派秉承西妥昔单抗伙同FOLFOXIRI（三药组）或伙同FOLFOX（两药组）治疗，其中三药组72东谈主，两药组74东谈主。患者纳入模范包括：RAS/BRAF野生型结直肠癌患者、首次会诊时肝调动不行手术切除、年事在18至70岁之间、未秉承过一线化疗、东部肿瘤互助组（ECOG）体能状况评分（PS）为0-1。不行切除性界说为存在≥5个调动性病灶或调动，由多学科团队觉得技巧上不行切除。排斥模范包括：存在肝外调动、ECOG PS>1、吞并症或过敏响应。

从患者基线特征数据来看，除肝调动灶大小外，两组的患者东谈主口统计学和基线特征平衡。纳入患者大多年事≤65岁（82.2%），中位年事58岁，大大宗ECOG PS评分为0（93.8%）。此外，大大宗病例不雅察到左侧原发肿瘤（87.0%）和同步肝调动（95.2%），其中约70%以上的患者肝脏调动病灶数目≥5个，患者具体基线特征见表1。

表1 患者基线特征

根据“3+3”剂量递加蓄意，伊立替康的运转剂量为130mg/m2。由于莫得患者出现剂量收尾性毒性，剂量迟缓加多到150mg/m2。在双药治疗组，患者秉承500mg/m2静脉打针西妥昔单抗逾越2小时，85mg/m2奥沙利铂静脉输注逾越3小时，200mg/m2静脉打针LV逾越2小时，推注静脉打针400mg/m2氟尿嘧啶，然后输注2,400mg/m2氟尿嘧啶给药逾越46小时。而西妥昔单抗加FOLFOXIRI组稀奇秉承150mg/m2静脉打针伊立替康，不推注氟尿嘧啶。两种决议每2周给药一次，皇冠直播在经毒性评估后允许连络者调整剂量。

连络主要连络尽头是ORR。次要连络尽头包括中位肿瘤靡烂深度（DpR）、R0切除率、PFS、OS和治疗有关不良事件（TRAEs）。

■ORR数据接近，各项筹划棋逢敌手

调整分层成分后，三药组的ORR为84.7%（61/72），而双药组为79.7%（59/74）。两组均无患者达到透澈缓解（CR）。进一步对ORR进行亚组分析暴露，两组患者基线临床特征各亚组之间均莫得显耀互异。

图2 2个治疗组在（A）ORR和（B）ETS方面的肿瘤响应比较

相较于ORR，两组患者的中位DpR互异更为显耀，为59.6%[四分位距（IQR）为50.0%-69.7%]，而双药组为55.0%（IQR为42.8%-63.8%），互异具有统计学酷好（Mann-Whitney训练p值为0.039）。此外，不管是否秉承RFA/立体定向辐射治疗（SBRT），三药组的R0/R1切除率（54.2%）与双药组（52.7%）额外。在中位随访时间为26.2个月（IQR为12.8-40.5个月）时，三药组患者中位PFS为11.8个月，而两药组患者中位PFS为13.4个月。此外，对PFS进行亚组分析未暴露基线特征与疾病进展事件之间的显耀互异。

图3 患者肿瘤响应深度的瀑布图（A）；ITT东谈主群的PFS数据（B）

■安全性数据不异，三药组部分不良事件更多

安全性方面，47.2%的双药组患者和55.9%的三药组患者讲明了≥3级TRAEs。比较之下，三药组患者比双药组患者更容易出现1-4级中性粒细胞减少症（86.8% vs 71.6%）和泻肚（73.5% vs 23%）。三药组患者的≥3级中性粒细胞减少症（44.1% vs 27.0%）和泻肚（5.9% vs 0%）的发生率长久较高。三药组和双药组其他常见的≥3级TRAEs包括发烧性中性粒细胞减少（4.4% vs 4.1%）、口腔炎（10.3% vs 13.5%）和贫血（2.9% vs 5.4%）。此外，双药组的2例患者永诀对西妥昔单抗和奥沙利铂有严重的超敏响应。此外，双药组中有2例患者永诀对西妥昔单抗和奥沙利铂有严重的超敏响应，另有2例患者死于原发肿瘤引起的肠抵制并发症。表2总结了TRAEs在安全东谈主群中的情况。

表2 安全东谈主群中的全因不良事件统计皇冠足球

值得细心的是，到手的局部治疗（R0/R1切除术伙同或不伙同RFA/SBRT）在PFS方面提供了益处。经调整临床变量后，比较未秉承局部治疗的患者，到手秉承了局部治疗的患者中位PFS显耀更长（10.1个月 vs 13.6个月)。此外，共有19例右半肿瘤患者秉承了三药疗法（8例）或双药疗法（11例），ORR为89.5%，R0/R1切除术伙同或不伙同RFA/SBRT率为36.8%（7/19），中位PFS为12.47个月。

改写指南推选，TRICE证实两药化疗伙同西妥昔单抗疗效难以越过

TRICE连络未能杀青主要尽头，即强化化疗后ORR未显耀改善。两个治疗组在R0切除率和PFS方面莫得显耀互异。不管是伙同两药化疗仍是三药化疗，西妥昔单抗当作RAS/BRAF野生型CRLM患者的滚动治疗决议，均暴闪现较高的ORR和手术滚动切除率。然则，三药组中出现3-4级中性粒细胞减少和泻肚的风险相对较高，因此量度安全性，两药化疗伙同西妥昔单抗决议可能是现在更合适的推选决议。这一连络后果也径直改写了最新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》，体现了其临床指导价值。

然则，两组在ORR、DpR方面齐进展出高效性，凸显了西妥昔单抗伙同化疗当作RAS/BRAF野生型CRLM患者首选转换决议的上风。不错说，TRICE连络的后果进一步丰富了CRLM患者滚动治疗的循证医学根据。

总之，TRICE连络进一步考证了在RAS野生型东谈主群中，两药化疗伙同西妥昔单抗仍然是首选决议。尽管三药组的DpR显耀更高，具有统计学互异，但哪些患者更妥当这种强化决议，仍需要进一步的临床探索，此外，连络的OS数据仍需连续随访以取得更多信息。

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参考文件：

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